Clofarabine

Evidenzniveau: L1

Vorhergesagte Indikationen: 8

Inhaltsverzeichnis

Clofarabine

Pharmazeutischer Bewertungsbericht

Clofarabin: Myeloische Leukämie

Zusammenfassung

Clofarabin ist ein Purinnukleosid-Analogon, das ursprünglich zur Behandlung der Vorläuferzell-lymphoblastischen Leukämie/Lymphom (ALL) zugelassen wurde. Das TxGNN-Modell sagt voraus, dass es auch bei myeloischer Leukämie wirksam sein könnte. Die Datenlage umfasst 43 klinische Studien und 19 Publikationen, darunter eine abgeschlossene Phase-3-Studie (NCT02085408, n=727) und eine weitere abgeschlossene Phase-3-Studie (NCT00317642, n=326). Ergebnisdaten zu beiden Studien liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten nicht vor.

Schnellübersicht

Punkt	Inhalt
Ursprüngliche Indikation	Vorläuferzell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom
Vorhergesagte neue Indikation	Myeloische Leukämie
TxGNN-Vorhersagewert	0,9988
Evidenzgrad	L1
Marktstatus in Deutschland	Im Handel (gültige Zulassungen: 1 von 1)
Anzahl der Zulassungen	1 (gültig: 1)
Empfohlene Entscheidung	Mit Schutzmaßnahmen fortfahren (Proceed with Guardrails)

Warum ist diese Vorhersage plausibel?

Zum Wirkmechanismus liegen in den zusammengestellten Daten keine detaillierten Angaben aus der Arzneimitteldatenbank vor. Aus der Literatur ist jedoch bekannt: Clofarabin ist ein Purinnukleosid-Analogon der zweiten Generation. Es hemmt die Ribonukleotid-Reduktase und die DNA-Polymerase, vermindert dadurch die für die DNA-Replikation verfügbaren Desoxynukleosidtriphosphate und löst Apoptose über mitochondriale Signalwege aus.

Lymphoblastische und myeloische Leukämie sind beides Erkrankungen schnell proliferierender Blasten. Ein Wirkstoff, der die DNA-Synthese in teilungsaktiven Zellen hemmt, kann daher mechanistisch auf beide Formen übertragbar sein. Dies stützen eine abgeschlossene randomisierte Phase-3-Studie bei AML (NCT02085408) sowie zahlreiche Phase-2-Studien.

Wichtig: Das Ergebnis der Phase-3-Studie selbst liegt nicht vor. Die Überlegenheit gegenüber der Standardtherapie (Daunorubicin plus Cytarabin) lässt sich daher anhand dieser Daten nicht bestätigen. Zudem wurde Clofarabin bei AML bislang vor allem außerhalb der Zulassung (Off-Label) eingesetzt.

Evidenz aus klinischen Studien

Die folgende Auswahl zeigt die relevantesten Studien (Phase 3 und Phase 2 mit größeren Fallzahlen):

Studiennummer	Phase	Status	Teilnehmerzahl	Kernaussagen
NCT02085408	Phase 3	Abgeschlossen	727	Clofarabin als Induktions- und Post-Remissionstherapie vs. Standard (Daunorubicin + Cytarabin), anschließend Decitabin-Erhaltung vs. Beobachtung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit neu diagnostizierter AML
NCT00317642	Phase 3	Abgeschlossen	326	Doppelblinde Studie: Clofarabin + Cytarabin vs. Cytarabin allein bei Patienten ab 55 Jahren mit rezidivierter/refraktärer AML
NCT01295307	Phase 2	Abgeschlossen	86	Clofarabin als Salvage-Therapie bei rezidivierter oder refraktärer AML
NCT00469014	Phase 2	Abgeschlossen	72	Busulfan-Fludarabin-Clofarabin mit allogener Stammzelltransplantation bei fortgeschrittener refraktärer AML, MDS und CML
NCT01193400	Phase 2	Abgeschlossen (beendet)	75	Clofarabin plus niedrig dosiertes Cytarabin als Induktion und Konsolidierung bei AML ab 60 Jahren; vorzeitig beendet
NCT00067028	Phase 2	Abgeschlossen	116	Vergleich Clofarabin/Ara-C vs. Clofarabin/Idarubicin vs. Dreierkombination bei rezidivierter AML, Hochrisiko-MDS oder CML-Blastenphase
NCT01101880	Phase 2	Abgeschlossen	50	Clofarabin mit hochdosiertem Cytarabin und G-CSF-Priming bei neu diagnostizierter AML (<65 Jahre)
NCT00044889	Phase 2	Abgeschlossen	40	Einarmige Studie mit Clofarabin bei Erwachsenen mit refraktärer/rezidivierter AML
NCT01643668	Phase 2	Abgeschlossen	34	Busulfan/Clofarabin als dosisreduzierte Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation
NCT01629082	Phase 1	Abgeschlossen	4	Clofarabin gefolgt von Lenalidomid bei Hochrisiko-MDS und AML; sehr kleine Stichprobe

Literaturevidenz

PMID	Jahr	Typ	Fachzeitschrift	Kernaussagen
22957815	2013	Review	Leukemia & Lymphoma	Rolle von Clofarabin bei AML; Hemmung von Ribonukleotid-Reduktase und DNA-Polymerase, höhere Stabilität als Vorläufersubstanzen
25457773	2015	Review	Critical Reviews in Oncology/Hematology	Clofarabin bei erwachsenen AML-Patienten: Monotherapie und Kombinationsstrategien in Erst- und Zweitlinie
22170975	2012	Review	Annals of Pharmacotherapy	Wirksamkeit und Verträglichkeit bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter AML
19852733	2009	Review	Future Oncology	Klinisch relevante Einzelwirkung, sicher kombinierbar; mögliche Rolle in Induktions-/Konsolidierungsschemata
19463072	2009	Review	Expert Opinion on Pharmacotherapy	Neue Behandlungsoption bei AML; Wirksamkeit auch bei ALL und MDS
16316309	2005	Review	Expert Opinion on Pharmacotherapy	Einzelsubstanzaktivität bei akuten Leukämien
36336258	2023	Klinische Studie	Transplantation and Cellular Therapy	Clofarabin plus Busulfan als myeloablative Konditionierung bei aktiven myeloischen Neoplasien
21591997	2011	Review	Expert Opinion on Investigational Drugs	Clofarabin bei myelodysplastischen Syndromen; mögliche Wirkung auf DNA-Methylierung in niedriger Dosis
24081220	2014	Fallbericht	J Oncol Pharm Pract	Clofarabin-induzierte Nierentoxizität bei einem Patienten mit refraktärer AML
18780321	2008	Review	Cancer	Suche nach Kombinationen für Hochrisiko-AML

Marktinformationen Deutschland

Zulassungsnummer	Produktname	Darreichungsform	Zugelassene Indikation
EMEA/H/C/000613	Evoltra (Sanofi B.V.)	nicht angegeben	Vorläuferzell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom

Die einzige Zulassung ist gültig (1 von 1 gültigen Zulassungen); das Arzneimittel ist in Deutschland im Handel.

Zytotoxizität

Punkt	Inhalt
Zytotoxizitätsklassifikation	Konventionell zytotoxisch (Purinnukleosid-Antimetabolit)
Myelosuppressionsrisiko	Hoch (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie gemäß Wissensgraph-Kontraindikationen relevant)
Emetogenität	Gering bis mittel
Überwachungsparameter	Blutbild mit Differenzialblutbild, Leber- und Nierenfunktion, Bilirubin, Elektrolyte, Blutdruck
Handhabungsschutz	Vorschriften für den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln müssen eingehalten werden

Die Einstufung von Myelosuppression und Emetogenität beruht auf der Wirkstoffklasse; für die Details bitte die Fachinformation heranziehen.

Sicherheitsaspekte

Kontraindikationen/Risikokonstellationen aus dem Wissensgraphen (keine Angaben aus dem Beipackzettel): Lebererkrankungen, Gallenblasenerkrankungen, Thrombozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Anämie (einschließlich makrozytärer Anämie), Hyperbilirubinämie (einschließlich Gilbert-Syndrom), Niereninsuffizienz, Urämie, Hypotonie, Kapillarlecksyndrom, Pilzinfektionen, Dermatophytose und Infektionskrankheiten allgemein.
Arzneimittelwechselwirkungen: 100 Wechselwirkungen erfasst, die gezeigten Beispiele sind alle als moderat eingestuft: Amphotericin B (alle Formulierungen), Clarithromycin, Levofloxacin, Minocycline, Kanamycin, Neomycin, Clotrimazol, Mesalazin, Balsalazid, Olsalazin, Acarbose, Pioglitazon, Bupropion, Naltrexon, Nicotinamid, Nitisinon, Chenodesoxycholsäure.
Organtoxizität aus der Literatur: Ein Fallbericht beschreibt eine Clofarabin-induzierte Nierentoxizität bei AML.

Warnhinweise und Gegenanzeigen aus der Fachinformation lagen nicht vor; bitte die Fachinformation heranziehen.

Weitere vorhergesagte Indikationen (Kurzüberblick)

Rang	Indikation	Score	Evidenzgrad	Empfehlung
3	Ganglioneuroblastom	0,9953	L5	Zurückstellen
4	Neuroblastom	0,9952	L4	Zurückstellen
5	Wirbelanomalien mit endokriner und T-Zell-Dysfunktion	0,9946	L5	Zurückstellen
6	Retroperitoneales Neoplasma	0,9944	L5	Zurückstellen
7	Blastenphase der CML, BCR-ABL1-positiv	0,9943	L5	Forschungsfrage
9–10	CLL/SLL-Subtypen	0,9926	L5	Zurückstellen

Fazit und nächste Schritte

Entscheidung: Mit Schutzmaßnahmen fortfahren (Proceed with Guardrails)

Begründung: Für die myeloische Leukämie liegen zwei abgeschlossene Phase-3-Studien sowie zahlreiche Phase-2-Studien vor, und der Wirkmechanismus ist plausibel übertragbar. Die Ergebnisse der Phase-3-Studien liegen in den vorliegenden Daten jedoch nicht vor. Hinzu kommt, dass das Sicherheitsprofil (Myelosuppression, Nieren- und Leberrisiken) erheblich ist.

Für das weitere Vorgehen sind erforderlich:

Auswertung der Ergebnisse von NCT02085408 und NCT00317642 (Gesamtüberleben, Remissionsrate, Toxizität im Vergleich zur Standardtherapie)
Beschaffung und Auswertung der Fachinformation (Warnhinweise, Gegenanzeigen) – derzeit eine blockierende Datenlücke für die Sicherheitsbewertung
Ergänzung der Wirkmechanismus-Daten aus der Arzneimitteldatenbank
Klärung des Zulassungs- und Versorgungsstatus in Deutschland
Überwachungsplan für Blutbild, Leber- und Nierenfunktion sowie Prüfung relevanter Wechselwirkungen (z. B. nephro- oder hepatotoxische Begleitmedikation)
Haftungsausschluss

Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.