Defibrotide

Evidenzniveau: L5

Vorhergesagte Indikationen: 10

Inhaltsverzeichnis

Defibrotide

Pharmazeutischer Bewertungsbericht

Defibrotid: Von der hepatischen veno-okklusiven Erkrankung zur Pseudo-von-Willebrand-Erkrankung

Zusammenfassung

Defibrotid wurde ursprünglich zur Behandlung der hepatischen veno-okklusiven Erkrankung (VOD) zugelassen. Das TxGNN-Modell sagt eine mögliche Wirksamkeit bei der Pseudo-von-Willebrand-Erkrankung voraus, die Platzierung beruht jedoch ausschließlich auf der Modellvorhersage, ohne klinische Studien und ohne Publikationen. Die bestuntersuchte Alternative unter den Vorhersagen ist die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) mit 8 Publikationen (Fallberichte, Fallserien, Übersichtsarbeiten, eine In-vitro-Studie), aber ohne registrierte Studien.

Kurzübersicht

Punkt	Inhalt
Ursprüngliche Indikation	Hepatische veno-okklusive Erkrankung
Vorhergesagte neue Indikation	Pseudo-von-Willebrand-Erkrankung
TxGNN-Vorhersagewert	0,9991
Evidenzgrad	L5
Marktstatus in Deutschland	Im Handel (gültige Zulassungen: 1 von 1)
Anzahl der Zulassungen	1 (gültig: 1)
Empfohlene Entscheidung	Hold

Hinweis: Für die zweitplatzierte bis zehntplatzierte Vorhersage gilt ebenfalls überwiegend L5/Hold. Nur TTP (Rang 4) und thrombozytopenische Purpura (Rang 10) erreichen L4 mit der Einstufung „Forschungsfrage".

Warum ist diese Vorhersage plausibel?

Zum Wirkmechanismus liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten keine detaillierten Angaben vor. Bekannt ist, dass Defibrotid das Endothel schützt, die endotheliale Aktivierung moduliert und profibrinolytische sowie antithrombotische Eigenschaften besitzt. Seine Wirksamkeit bei der hepatischen VOD, einer Endothelschädigung der kleinen Lebergefäße, ist die Grundlage der ursprünglichen Zulassung.

Bei der Pseudo-von-Willebrand-Erkrankung ist ein mechanistischer Zusammenhang dagegen nicht erkennbar. Es handelt sich um eine Hyperreaktivität des Thrombozyten-Rezeptors GPIb, also eine Thrombozytenstörung und keine Endothelpathologie. Hinzu kommt ein Bedenken: Das Blutungsrisiko unter Defibrotid könnte bei einer ohnehin blutungsneigenden Erkrankung problematisch sein. Die hohe Modellbewertung ist daher als statistisches Signal und nicht als biologisch begründete Hypothese zu verstehen.

Plausibler ist der Ansatz bei thrombotischen Mikroangiopathien (z. B. transplantationsassoziierte TMA, TTP), da dort eine Endothelschädigung im Vordergrund steht. Die Evidenz dafür ist jedoch überwiegend indirekt oder anekdotisch. Die transplantationsassoziierte TMA ist zudem eine eigenständige Entität und unterscheidet sich von der klassischen TTP (ADAMTS13-Mangel), sodass eine Übertragung unsicher bleibt.

Die Vorhersagen mit Rang 2 und 3 sowie 5 bis 9 (primäre Thrombozytenfreisetzungsstörung, Glanzmann-Thrombasthenie, Scott-Syndrom, Kollagenrezeptor-Defekt, konstitutionelle Thrombozytopenie, angeborener Faktor-V-Mangel, fetale/neonatale alloimmune Thrombozytopenie) stützen sich ebenfalls nur auf das Modell. Bei den meisten davon ist ein erhöhtes Blutungsrisiko ein zusätzliches Sicherheitsproblem.

Evidenz aus klinischen Studien

Derzeit sind keine zugehörigen klinischen Studien registriert (weder für die Pseudo-von-Willebrand-Erkrankung noch für die übrigen vorhergesagten Indikationen).

Evidenz aus der Literatur

Für die Hauptvorhersage (Pseudo-von-Willebrand-Erkrankung) liegt derzeit keine zugehörige Literatur vor. Die folgende Literatur betrifft die Vorhersage TTP (Rang 4); dieselben Publikationen werden auch der thrombozytopenischen Purpura (Rang 10) zugeordnet und stellen somit keine unabhängige Evidenz dar.

PMID	Jahr	Typ	Journal	Kernaussagen
11960280	2002	Fallserie	Bone Marrow Transplant	Defibrotid als vielversprechende Behandlung der TTP bei Patienten nach Knochenmarktransplantation
10775024	2000	Fallbericht	Clin Appl Thromb Hemost	Einsatz von Defibrotid bei rezidivierender TTP
7896218	1994	Fallbericht	Haematologica	TTP, die nach einer Defibrotid-Therapie auftrat (widersprüchliches Signal)
3754836	1986	Fallserie	Haemostasis	Wirkungen von Defibrotid bei akutem Nierenversagen infolge thrombotischer Mikroangiopathie
37001283	2023	In-vitro-Studie	Thromb Res	Defibrotid mindert Endothelschäden, die durch Plasma von COVID-19-Patienten und verwandten Vaskulopathien ausgelöst werden
19228075	2009	Übersichtsarbeit	Drugs	Diagnose und Behandlung der thrombotischen Mikroangiopathie nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation
17603513	2007	Übersichtsarbeit	Bone Marrow Transplant	Diagnose und Therapie der transplantationsassoziierten TMA; fehlender Konsens zur Definition
30305540	2018	Übersichtsarbeit	Rinsho Ketsueki	Management der transplantationsassoziierten TMA

Informationen zum Markt in Deutschland

Zulassungsnummer	Produktname	Darreichungsform	Zugelassene Indikation
EMEA/H/C/002393	Defitelio (Gentium S.r.l.)	–	Hepatische veno-okklusive Erkrankung

Für dieses Arzneimittel ist in diesem Land 1 gültige Zulassung von 1 vorhanden; es ist im Handel.

Sicherheitsaspekte

Die Packungsbeilage mit Warnhinweisen und Gegenanzeigen konnte nicht ausgewertet werden. Bitte die Packungsbeilage zu Sicherheitsinformationen heranziehen.

Arzneimittelwechselwirkungen: Insgesamt wurden 100 Wechselwirkungen erfasst; hier eine Auswahl aus den ersten 20:

Schwerwiegend (Major): Acetylsalicylsäure, Deferasirox, Ibritumomab tiuxetan, Tositumomab (inkl. I-131), Abciximab, Acalabrutinib, Fondaparinux, Alteplase, Anagrelid
Mäßig (Moderate): Dexfenfluramin, Fenfluramin, Sibutramin, Ketorolac (auch ophthalmisch), Ibuprofen, Fluvoxamin, Diclofenac (topisch), Celecoxib, Omega-3-Fettsäuren

Die Wechselwirkungen betreffen überwiegend Substanzen mit Einfluss auf Blutgerinnung und Thrombozytenfunktion und sind bei einem erhöhten Blutungsrisiko besonders relevant.

Fazit und nächste Schritte

Entscheidung: Hold

Begründung: Die Hauptvorhersage (Pseudo-von-Willebrand-Erkrankung) beruht ausschließlich auf dem Modell (L5), ohne Studien oder Literatur, und ein mechanistischer Zusammenhang ist nicht erkennbar; zudem besteht ein Blutungsrisiko. Die einzigen Ansätze mit etwas Substanz (TTP/TMA, L4) beruhen auf Fallberichten und indirekter Evidenz und sollten als Forschungsfrage, nicht als Therapieempfehlung behandelt werden.

Um fortzufahren, ist Folgendes nötig:

Auswertung der Packungsbeilage (Warnhinweise, Gegenanzeigen); dies ist derzeit eine blockierende Datenlücke für die Sicherheitsprüfung
Daten zum Wirkmechanismus (z. B. aus DrugBank)
Für TTP/TMA: gezielte Literaturauswertung und ggf. prospektive Studien, mit klarer Abgrenzung der transplantationsassoziierten TMA von der klassischen TTP
Bewertung des Blutungsrisikos und der Wechselwirkungen vor jeder weiteren Prüfung bei blutungsneigenden Erkrankungen
Haftungsausschluss

Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.