Grazoprevir
| Evidenzniveau: L1 | Vorhergesagte Indikationen: 10 |
Inhaltsverzeichnis
Grazoprevir: Von chronischer Hepatitis C zu HIV-Infektion
Zusammenfassung
Grazoprevir ist ein NS3/4A-Proteasehemmer, der ursprünglich zur Behandlung der chronischen Hepatitis C eingesetzt wurde (in der Fixkombination mit Elbasvir, Zepatier). Das TxGNN-Modell sagt eine mögliche Wirksamkeit bei einer HIV-Infektion voraus. Die Datenlage umfasst 10 klinische Studien und 20 Publikationen. Diese belegen jedoch fast ausschließlich die Behandlung der Hepatitis C bei HIV/HCV-Koinfizierten, nicht eine Wirkung gegen HIV selbst.
Schnellübersicht
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| Ursprüngliche Indikation | Chronische Hepatitis C |
| Vorhergesagte neue Indikation | HIV-Infektion |
| TxGNN-Vorhersagewert | 0,9973 |
| Evidenzstufe | L1 (formal; die Studien betreffen jedoch HCV, nicht HIV) |
| Marktstatus in Deutschland | Im Handel (gültige Zulassungen: 1 von 1) |
| Anzahl der Zulassungen | 1 (gültig: 1) |
| Empfohlene Entscheidung | Proceed with Guardrails |
Warum ist diese Vorhersage plausibel?
Zum Wirkmechanismus liegen in den zusammengestellten Daten keine detaillierten Angaben vor. Bekannt ist: Grazoprevir hemmt die NS3/4A-Protease des Hepatitis-C-Virus und ist Teil der Kombination mit dem NS5A-Hemmer Elbasvir. Bei Hepatitis C ist die Wirksamkeit gut belegt.
Ein direkter Wirkmechanismus gegen HIV ist nicht bekannt. HIV besitzt eine Aspartylprotease, die sich von der HCV-Serinprotease unterscheidet. Der hohe Wert stammt vom TxGNN-Modell (Deep Learning) und spiegelt vermutlich Ähnlichkeiten wider, die das Modell zwischen verwandten Erkrankungen gelernt hat, nicht biologische Evidenz. Die vorliegende Evidenz bestätigt vor allem die ursprüngliche HCV-Indikation in der Population mit HIV-Koinfektion. Es handelt sich daher nicht um ein echtes Repurposing für HIV, sondern um eine Bestätigung der bestehenden Indikation in einer Koinfektionspopulation.
Klinische Evidenz
| Studiennummer | Phase | Status | Teilnehmer | Kernaussagen |
|---|---|---|---|---|
| NCT02105662 | Phase 3 | Abgeschlossen | 218 | Grazoprevir + Elbasvir bei therapienaiven HCV-Patienten mit HIV-Koinfektion (Ziel: SVR12) |
| NCT02252016 | Phase 3 | Abgeschlossen | 159 | Placebokontrollierte Studie bei HCV mit erblichen Blutkrankheiten, mit und ohne HIV-Koinfektion |
| NCT02600325 | Phase 3 | Abgeschlossen | 80 | Akute HCV-Infektion (Genotyp 1/4) bei HIV-Infizierten (DAHHS-2) |
| NCT02897596 | Phase 3 | Unbekannt | 62 | 8 oder 12 Wochen Therapie bei früher chronischer HCV mit HIV-Koinfektion |
| NCT02785666 | Phase 3 | Abgeschlossen | 150 | „Treat, Counsel and Cure"-Strategie bei HIV-positiven MSM mit HCV (Swiss HCVree) |
| NCT03098121 | Phase 4 | Abgeschlossen | 40 | Wirksamkeit und Verträglichkeit bei vorbehandelten Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion |
| NCT03823911 | Phase 4 | Abgeschlossen | 87 | Kardiovaskuläre Risiken nach HCV-Eradikation bei HIV/HCV |
| NCT04048850 | k. A. | Abgeschlossen | 25 | Kohortenstudie bei HCV-Monoinfektion und HIV/HCV-Koinfektion mit Substanzgebrauch |
| NCT03407703 | k. A. | Unbekannt | 50 | Beobachtungsstudie zur Nierenfunktion nach HCV-Heilung, mit und ohne HIV |
| NCT02057003 | k. A. | Unbekannt | 1000 | Praxiskohorte (HEPAVIR) zu DAA-Therapien bei HIV/HCV-Koinfektion |
Alle Studien sind auf die HCV-Behandlung ausgerichtet. Ein HIV-spezifisches Wirksamkeitssignal liegt nicht vor.
Literaturevidenz
| PMID | Jahr | Typ | Journal | Kernaussagen |
|---|---|---|---|---|
| 26423374 | 2015 | Nicht randomisierte, offene Studie | The Lancet HIV | C-EDGE CO-INFECTION: Wirksamkeit und Sicherheit von Grazoprevir + Elbasvir bei HCV/HIV-Koinfektion |
| 29344726 | 2018 | RCT (integrierte Analyse) | Journal of Gastroenterology | Sicherheit und Wirksamkeit bei 1070 Teilnehmern mit HCV-Genotyp 1b |
| 32246857 | 2020 | Systematische Übersicht / Netzwerk-Metaanalyse | J Gastroenterol Hepatol | Wirksamkeit und Sicherheit von DAA-Regimen bei HCV/HIV-Koinfektion |
| 28417245 | 2017 | Review | Drugs | Elbasvir/Grazoprevir bei chronischer HCV Genotyp 1 und 4 |
| 30233138 | 2018 | Review | Drug Des Devel Ther | Aktuelle Evidenz zu Sicherheit und Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir |
| 27603877 | 2016 | Review | Expert Rev Clin Pharmacol | Elbasvir und Grazoprevir bei HCV-Genotyp 1 und 4 |
| 28689442 | 2017 | Review | Expert Opin Drug Metab Toxicol | Arzneimittelinteraktionen bei HIV-Infizierten unter HCV-Therapie |
| 30541077 | 2019 | Interaktionsstudie | J Antimicrob Chemother | Interaktionspotenzial mit den HIV-Integrasehemmern Raltegravir und Dolutegravir |
| 32306039 | 2020 | Kohorte | J Antimicrob Chemother | Sofortbehandlung kürzlich erworbener HCV-Infektion bei MSM mit Grazoprevir/Elbasvir |
| 37731164 | 2023 | Review | Clin Pharmacokinet | Pharmakokinetische Interaktionen der HCV-DAAs |
Marktinformationen Deutschland
| Zulassungsnummer | Produktname | Darreichungsform | Zugelassene Indikation |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/004126 | Zepatier | k. A. | Chronische Hepatitis C (Status: gültig) |
Sicherheitshinweise
- Arzneimittelinteraktionen: Insgesamt wurden 53 Interaktionen erfasst. Als schwerwiegend (Major) eingestuft sind u. a. Clarithromycin, Dexamethason, Eluxadolin, Obeticholsäure, Rosuvastatin, Simvastatin, Cobicistat, Eltrombopag und Artesunat. Als moderat eingestuft sind u. a. Aprepitant, Cimetidin, Clotrimazol, Miconazol, Troglitazon, Deferasirox, Ticagrelor, Ivacaftor, Zafirlukast, Chloramphenicol und Erythromycin.
- Hinweis zu antiretroviralen Mitteln: Bei gleichzeitiger HIV-Therapie sind Interaktionen über CYP3A4 und OATP1B1 (Hemmer und Induktoren) sorgfältig zu steuern.
Für Warnhinweise und Gegenanzeigen siehe Fachinformation.
Fazit und nächste Schritte
Entscheidung: Proceed with Guardrails
Begründung: Für die Population mit HIV/HCV-Koinfektion liegt starke Evidenz aus mehreren Phase-3-Studien vor. Diese bestätigt jedoch die ursprüngliche HCV-Indikation und keine Wirkung gegen HIV. Die Vorhersage ist daher nicht als echtes Repurposing für HIV zu werten.
Für das weitere Vorgehen sind erforderlich:
- Klärung, ob tatsächlich eine anti-HIV-Wirkung geprüft werden soll (präklinische und mechanistische Daten fehlen)
- Daten zum Wirkmechanismus
- Fachinformation des BfArM mit Warnhinweisen und Gegenanzeigen für das Sicherheits-Screening
- Interaktionsmanagement mit antiretroviralen Therapien
- Klärung des Zulassungsstatus
Weitere Vorhersagen (zur Einordnung): Hepatitis B, E und A, Omsk-Fieber, Kyasanur-Waldkrankheit, SIV, felines Immunschwächesyndrom und eine seltene neurologische Entwicklungsstörung wurden ebenfalls vorhergesagt. Für diese besteht jeweils keine belastbare Evidenz oder kein plausibler Mechanismus (Empfehlung: Hold). Bei der Kyasanur-Waldkrankheit gibt es lediglich eine In-silico-Studie, die als Forschungsfrage einzustufen ist.
Haftungsausschluss
Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.