Leflunomide

Evidenzniveau: L5

Vorhergesagte Indikationen: 2

Inhaltsverzeichnis

Leflunomide

Pharmazeutischer Bewertungsbericht

Leflunomid: DHODH-Hemmer (Immunmodulator) → Brachydaktylie-Syndaktylie-Syndrom (brachydactyly-syndactyly syndrome)

Zusammenfassung in einem Satz

Leflunomid ist ein Immunmodulator, der die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) hemmt. Das TxGNN-Modell sagt eine mögliche Wirksamkeit bei Brachydaktylie-Syndaktylie-Syndrom (brachydactyly-syndactyly syndrome) voraus. Dafür liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten keine klinischen Studien und keine Publikationen vor; die Vorhersage stützt sich allein auf das Modell.

Schnellübersicht

Punkt	Inhalt
Ursprüngliche Indikation	Arthritis, Rheumatoid;Arthritis, Psoriatic; Arthritis, Rheumatoid
Vorhergesagte neue Indikation	Brachydaktylie-Syndaktylie-Syndrom (brachydactyly-syndactyly syndrome)
TxGNN-Vorhersagewert	0,9993
Evidenzstufe	L5
Marktstatus in Deutschland	Im Handel (gültige Zulassungen: 4 von 4)
Anzahl der Zulassungen	4 (gültig: 4)
Empfohlene Entscheidung	Hold

Warum ist diese Vorhersage nachvollziehbar?

Leflunomid hemmt die DHODH und blockiert damit die De-novo-Pyrimidinsynthese. Dadurch wird die Vermehrung aktivierter Lymphozyten gebremst. Detaillierte Angaben zum Wirkmechanismus liegen in den zusammengestellten Daten nicht vor; die folgende Einordnung beruht auf allgemeinem Wissen und nicht auf den vorliegenden Daten.

Ein möglicher Zusammenhang besteht über die Biologie von DHODH: Dieser Stoffwechselweg ist auch an der Entwicklung von Neuralleiste und Gliedmaßen beteiligt (z. B. beim Miller-Syndrom, einer DHODH-bezogenen Erkrankung mit Gliedmaßenfehlbildungen). Die Vorhersage könnte daher eher eine gemeinsame Biologie widerspiegeln als eine therapeutische Chance.

Ein therapeutischer Nutzen ist spekulativ. Es handelt sich um eine angeborene, strukturelle Entwicklungsstörung, die auf einen Immunmodulator voraussichtlich nicht ansprechen wird. Hinzu kommt, dass Leflunomid und sein Metabolit Teriflunomid bekanntermaßen teratogen sind, was ein erhebliches Sicherheitsproblem darstellt.

Evidenz aus klinischen Studien

Derzeit sind keine zugehörigen klinischen Studien registriert.

Evidenz aus der Literatur

Derzeit liegt keine zugehörige Literatur vor.

Informationen zum deutschen Markt

Zulassungsnummer	Produktname	Darreichungsform	Zugelassene Indikation
EMEA/H/C/000235	Arava	–	Arthritis, Rheumatoid; Arthritis, Psoriatic
EMEA/H/C/002035	Leflunomide ratiopharm	–	Arthritis, Rheumatoid
EMEA/H/C/001129	Leflunomide Zentiva (zuvor Leflunomide Winthrop)	–	Arthritis, Rheumatoid; Arthritis, Psoriatic
EMEA/H/C/001227	Leflunomide medac	–	Arthritis, Rheumatoid

Sicherheitsaspekte

Teratogenität: Leflunomid und sein aktiver Metabolit sind bekanntermaßen teratogen. Die lange Halbwertszeit (enterohepatische Rezirkulation des aktiven Metaboliten) verstärkt dieses Risiko.
Arzneimittelwechselwirkungen: In den Daten sind 100 Wechselwirkungen erfasst. Als schwerwiegend (Major) eingestuft sind u. a. Acarbose, Hydrocortison, Pioglitazon, Bupropion, Triamcinolon, Acetylsalicylsäure, Dexamethason, Betamethason, Budesonid, Chenodeoxycholsäure, Clarithromycin, Minocyclin, Oxandrolon, Oxymetholon und Naltrexon. Mäßig (Moderate) sind u. a. Metronidazol, Chlorpropamid und Acetohexamid; gering (Minor) sind Zinksulfat und Zinkacetat.
Mögliche Kontraindikationen aus Modelldaten (keine Packungsbeilagen-Angaben): u. a. Leberversagen, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, Thrombozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Anämie, chronische Hepatitis B und C, periphere Neuropathie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumozystose und Aspergillose.

Für weitere Sicherheitsinformationen siehe Packungsbeilage.

Fazit und nächste Schritte

Entscheidung: Hold

Begründung: Für die vorhergesagte Indikation gibt es weder klinische Studien noch Publikationen (Evidenzstufe L5). Ein therapeutischer Effekt eines Immunmodulators auf eine angeborene Fehlbildung ist mechanistisch unwahrscheinlich, und das teratogene Risiko von Leflunomid wiegt schwer.

Für ein Weiterkommen wären erforderlich:

Mechanistische und präklinische Belege, die DHODH-Hemmung mit dem Krankheitsbild in einen therapeutischen Zusammenhang bringen
Daten zum Wirkmechanismus von Leflunomid aus verlässlichen Quellen
Auswertung der Warnhinweise und Kontraindikationen aus der Packungsbeilage
Eine Nutzen-Risiko-Bewertung unter besonderer Berücksichtigung der Teratogenität
Haftungsausschluss

Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.