Lenalidomide

Evidenzniveau: L2

Vorhergesagte Indikationen: 4

Inhaltsverzeichnis

Lenalidomide

Pharmazeutischer Bewertungsbericht

Lenalidomide: Myeloische Leukämie (myeloid leukemia)

Zusammenfassung

Lenalidomid ist ein oraler Immunmodulator, der ursprünglich zur Behandlung des Multiplen Myeloms, des Mantelzell-Lymphoms und des myelodysplastischen Syndroms (MDS) zugelassen wurde. Das TxGNN-Modell sagt voraus, dass er bei myeloischer Leukämie wirksam sein könnte, mit 47 klinischen Studien und 20 Publikationen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten. Die Evidenz stammt überwiegend aus kleinen, einarmigen Phase-1/2-Studien. Randomisierte Wirksamkeitsbelege fehlen weitgehend.

Schnellübersicht

Punkt	Inhalt
Ursprüngliche Indikation	Multiple Myeloma;Lymphoma, Mantle-Cell;Myelodysplastic Syndromes; Multiple Myeloma
Vorhergesagte neue Indikation	Myeloische Leukämie (myeloid leukemia)
TxGNN-Vorhersagewert	0.9949
Evidenzstufe	L2
Marktstatus in Deutschland	Im Handel (gültige Zulassungen: 3 von 3)
Anzahl der Zulassungen	3 (gültig: 3)
Empfohlene Entscheidung	Proceed with Guardrails (Fortführung mit Schutzmaßnahmen)

Warum ist diese Vorhersage plausibel?

Detaillierte Mechanismusdaten (MOA) sind in den zusammengestellten Daten derzeit nicht verfügbar. Nach allgemeinem Wissen bindet Lenalidomid Cereblon (CRBN) und lenkt die CRL4-CRBN-E3-Ligase um, sodass die Transkriptionsfaktoren IKZF1 und IKZF3 abgebaut werden. Bei Erkrankungen mit del(5q) nutzt es zudem die Haploinsuffizienz von CK1α (CSNK1A1) aus. Hinzu kommen immunmodulatorische Effekte (Aktivierung von T- und NK-Zellen). Diese Mechanismusbeschreibung ist aus allgemeinem Wissen abgeleitet und nicht aus den vorliegenden Daten belegt.

Multiples Myelom, MDS und myeloische Leukämie sind hämatologische Neoplasien, die teils dieselben Signalwege teilen. Die bestehende Zulassung bei MDS mit del(5q) stützt die biologische Plausibilität, da MDS häufig in eine akute myeloische Leukämie (AML) übergeht. Die immunmodulatorische Wirkung könnte zudem eine Erhaltungstherapie in der Remission unterstützen. Der Nutzen ist am ehesten bei MDS/AML mit del(5q) zu erwarten.

Evidenz aus klinischen Studien

Die Daten enthalten 47 Studien zu myeloischer Leukämie. Die folgende Tabelle zeigt die 10 relevantesten (nach Bewertung der Relevanz, Teilnehmerzahl und Studienphase).

Studiennummer	Phase	Status	Teilnehmer	Zentrale Ergebnisse
NCT00843882	Phase 3	Aktiv, nicht rekrutierend	247	Lenalidomid allein vs. mit Epoetin alfa bei MDS mit niedrigem/intermediärem Risiko und symptomatischer Anämie
NCT04490707	Phase 3	Unbekannt	60	Azacitidin plus Lenalidomid als MRD-gesteuerte Erhaltung bei älteren/nicht fitten AML-Patienten
NCT01522976	Phase 2/3	Aktiv, nicht rekrutierend	282	Randomisiert: Azacitidin allein vs. plus Lenalidomid vs. plus Vorinostat bei Hochrisiko-MDS und CMML
NCT00831766	Phase 1/2	Abgeschlossen	51	Idarubicin + Cytarabin, gefolgt von Lenalidomid bei MDS (RAEB-2) oder unbehandelter AML
NCT01301820	Phase 2	Abgeschlossen	120	Erhaltung mit Lenalidomid im Wechsel mit Azacitidin nach Induktion bei älteren AML-Patienten
NCT01358734	Phase 2	Abgeschlossen	88	Randomisiert: Lenalidomid, sequenziell Azacitidin + Lenalidomid vs. Azacitidin bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter AML
NCT01038635	Phase 1/2	Abgeschlossen	94	Azacitidin plus Lenalidomid bei Hochrisiko-MDS und AML
NCT02126553	Phase 2	Abgeschlossen	29	Lenalidomid-Erhaltung bei Hochrisiko-AML in Remission (einarmig)
NCT00360672	Phase 2	Abgeschlossen	27	Lenalidomid als Monotherapie bei rezidivierter/refraktärer AML oder Hochrisiko-MDS mit Chromosom-5-Anomalien
NCT00352001	Phase 1/2	Abgeschlossen	37	Lenalidomid plus Azacitidin bei fortgeschrittenem MDS

Die Studien sind überwiegend kleine, einarmige Phase-1/2-Studien. Der Beitrag von Lenalidomid lässt sich in Kombinationstherapien nicht isolieren. Die beiden Phase-3-Studien sind nicht abgeschlossen bzw. haben einen unbekannten Status, sodass die Kriterien für L1 nicht erfüllt sind.

Literaturevidenz

PMID	Jahr	Typ	Journal	Zentrale Ergebnisse
23316859	2013	Übersichtsarbeit	Expert Opin Investig Drugs	Lenalidomid als neuartige Behandlung der AML; Zulassung bei del(5q)-MDS und Myelom, Studien bei Hochrisiko-MDS und AML
32899586	2020	Übersichtsarbeit	Cancers	Immunmodulatorische Substanzen (IMiDs) in der AML-Therapie
37288607	2023	Übersichtsarbeit	Am J Hematol	Update 2023 zu Diagnose, Risikostratifizierung und Therapie des MDS
37874917	2023	Übersichtsarbeit	Blood	Klinische Entscheidungsfindung und Behandlung des MDS
38066862	2023	Übersichtsarbeit	Hematology ASH Educ Program	Neue Therapien für MDS mit niedrigem Risiko
41348013	2025	Übersichtsarbeit	Hematology ASH Educ Program	Aktualisierung zu MDS mit niedrigem/intermediärem Risiko
39881283	2025	Präklinische Studie	Cell Mol Biol Lett	KDM5C erhöht über die Stabilisierung von Cereblon die Empfindlichkeit von AML-Zellen gegenüber Lenalidomid
29795386	2018	Übersichtsarbeit	Blood Cancer J	Aktueller Behandlungsalgorithmus beim MDS
24656536	2014	Übersichtsarbeit	Lancet	Übersicht zu myelodysplastischen Syndromen
17488990	2007	Übersichtsarbeit	J Clin Oncol	AML und MDS bei älteren Patienten

Es liegen keine randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zur Wirksamkeit bei myeloischer Leukämie vor. Mehrere Arbeiten sind allgemeine MDS-Übersichten ohne spezifischen Bezug zu Lenalidomid.

Marktinformationen Deutschland

Zulassungsnummer	Produktname	Darreichungsform	Zugelassene Indikation
EMEA/H/C/000717	Revlimid	–	Multiples Myelom; Mantelzell-Lymphom; Myelodysplastische Syndrome
EMEA/H/C/005306	Lenalidomide Mylan	–	Multiples Myelom
EMEA/H/C/004857	Lenalidomide Accord	–	Multiples Myelom

Das Arzneimittel ist in Deutschland im Handel. Alle 3 Zulassungen sind gültig (3 von 3).

Zytotoxizität

Punkt	Inhalt
Zytotoxizitätsklassifikation	Immunmodulator (IMiD, Thalidomid-Analogon); keine klassische Zytostatika-Chemotherapie
Myelosuppressionsrisiko	Hoch (laut Wissensgraph-Kontraindikationen u. a. Thrombozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose)
Emetogenität	Niedrig (allgemeine Einschätzung, nicht aus den Daten belegt)
Überwachungsparameter	Großes Blutbild mit Differenzialblutbild, Leber- und Nierenfunktion
Schutzmaßnahmen bei der Handhabung	Bitte die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen der Fachinformation beachten

Sicherheitsaspekte

Kontraindikationen aus dem Wissensgraphen (PrimeKG, keine Angaben aus dem Beipackzettel): Thrombozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Lungenembolie, eingeschränkte Nierenfunktion, Krebserkrankung, Embryom.
Arzneimittelwechselwirkungen: 100 Wechselwirkungen wurden gefunden. Als schwerwiegend (Major) eingestuft sind Rosuvastatin und Simvastatin. Als moderat eingestuft sind Eliglustat und Naltrexon. Die übrigen angezeigten Wechselwirkungen (z. B. Pantoprazol, Metformin, Prednison, Morphin) sind ohne bekannte Einstufung.

Für Warnhinweise und Kontraindikationen aus der Fachinformation bitte die Fachinformation heranziehen.

Fazit und nächste Schritte

Entscheidung: Proceed with Guardrails

Begründung: Für myeloische Leukämie liegen mehrere Phase-2-Studien (u. a. Erhaltungstherapie bei AML in Remission) und ein plausibler Mechanismus vor, jedoch keine abgeschlossene randomisierte Phase-3-Studie. Die Evidenzstufe ist L2. Die vorhandenen Daten stammen überwiegend aus kleinen, einarmigen Studien. Das Myelosuppressionsrisiko ist hoch.

Weitere Indikationen im Überblick:

Empfehlung: Forschungsfrage.
Refraktäre Zytopenie des Kindesalters (0.9935, L3): Nur eine pädiatrische Phase-1-Studie (n=24), die Sicherheit und Dosierung, aber nicht Wirksamkeit belegt. Empfehlung: Hold.
Aregenerative Anämie (0.9932, L3): Nur Phase-1/2-Studien bei MDS bzw. pädiatrischen Patienten; die Literatur betrifft überwiegend Myelom und Lymphom. Empfehlung: Forschungsfrage.
Schwere kongenitale hypochrome Anämie mit Ringsideroblasten (0.9928, L5): Nur Modellvorhersage, keine Studien oder Literatur. Empfehlung: Hold.

Für das weitere Vorgehen sind erforderlich:

Fachinformation (Warnhinweise, Kontraindikationen) des BfArM bzw. der EMA, da diese Daten fehlen und die Sicherheitsprüfung blockieren
Detaillierte Mechanismusdaten (MOA) aus DrugBank
Randomisierte Daten zu AML, insbesondere zur Erhaltungstherapie und zur Subgruppe mit del(5q)
Überwachungsplan für Blutbild, Thromboembolie-Risiko und Nierenfunktion sowie Prüfung der Wechselwirkungen mit Statinen
Berücksichtigung der teratogenen Risiken (Thalidomid-Analogon) und der Anforderungen an ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm
Haftungsausschluss

Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.