Mycophenolate Mofetil

Evidenzniveau: L2

Vorhergesagte Indikationen: 10

Inhaltsverzeichnis

Mycophenolate Mofetil

Pharmazeutischer Bewertungsbericht

Mycophenolat-Mofetil: Von der Transplantatabstoßung zur HIV-Infektion

Zusammenfassung in einem Satz

Mycophenolat-Mofetil wird ursprünglich zur Vorbeugung der Transplantatabstoßung eingesetzt. Das TxGNN-Modell sagt voraus, dass es bei HIV-Infektionskrankheit wirksam sein könnte. Dafür liegen 4 klinische Studien (davon nur eine mit direktem Bezug und ohne Daten, da zurückgezogen) und 20 Publikationen vor, jedoch kein Nachweis eines dauerhaften klinischen Nutzens.

Kurzüberblick

Punkt	Inhalt
Ursprüngliche Indikation	Transplantatabstoßung
Vorhergesagte neue Indikation	HIV-Infektionskrankheit
TxGNN-Vorhersagewert	0,9986
Evidenzlevel	L2 (laut Datenlage; die Studienlage ist faktisch jedoch schwach, siehe unten)
Marktstatus in Deutschland	Im Handel (gültige Zulassungen: 4 von 4)
Anzahl der Zulassungen	4 (gültig: 4)
Empfohlene Entscheidung	Hold (Forschungsfrage)

Warum ist diese Vorhersage plausibel?

Detaillierte Daten zum Wirkmechanismus liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten nicht vor. Aus der mechanistischen Analyse ist jedoch bekannt: Mycophenolsäure, der aktive Metabolit, hemmt die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und senkt dadurch die intrazellulären Guanosin-Nukleotidpools. Dies hat zwei mögliche Effekte: Erstens wird die Lymphozytenproliferation reduziert, wodurch weniger aktivierte Zielzellen für das Virus zur Verfügung stehen. Zweitens kann die antivirale Wirkung von Nukleosidanaloga wie Abacavir und Didanosin verstärkt werden, weil sich die dNTP-Verhältnisse verschieben.

Die ursprüngliche Indikation (Immunsuppression nach Transplantation) und die neue Indikation (HIV) teilen den Ansatzpunkt der Lymphozytenaktivierung. Chronische Immunaktivierung gilt als Marker für das Fortschreiten von HIV. Der Mechanismus ist plausibel, es existieren kleine klinische Studien, ein dauerhafter klinischer Nutzen ist jedoch nicht belegt.

Evidenz aus klinischen Studien

Studiennummer	Phase	Status	Teilnehmerzahl	Kernaussagen
NCT00021489	Phase 2	Zurückgezogen	0	Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von MMF zusätzlich zu Abacavir; keine Daten, da zurückgezogen
NCT00038272	Phase 2	Abgeschlossen	56	DAPD vs. DAPD plus MMF bei vorbehandelten HIV-Patienten; Bezug zu MMF nur indirekt
NCT00112593	Nicht zutreffend	Abgeschlossen	5	Stammzelltransplantation bei HIV-Patienten; MMF nur Teil der Immunsuppression, indirekte Evidenz
NCT01288131	Phase 3	Abgebrochen	8	Anti-EPO-assoziierte Erythroblastopenie (PRCA), keine HIV-Studie; ohne Aussagekraft für HIV

Literaturevidenz

PMID	Jahr	Typ	Fachzeitschrift	Kernaussagen
15353978	2004	RCT	AIDS	HAART mit oder ohne MMF bei therapienaiven HIV-1-Patienten; Wirkung auf Abfallrate der HIV-RNA und latentes Reservoir
15871638	2005	PK/PD-Studie	Clinical Pharmacokinetics	Pharmakokinetik niedrig dosierten MMF bei HIV-Patienten unter Abacavir, Efavirenz und Nelfinavir
16379601	2005	Klinische Kurzmitteilung	AIDS Research and Human Retroviruses	Keine nachteiligen immunologischen Effekte von MMF plus HAART
12352149	2002	Fallserie (5 Patienten)	J Acquir Immune Defic Syndr	MMF zusätzlich zu Abacavir senkte intrazelluläres dGTP und die HIV-1-RNA im Plasma
17017956	2006	Review	Current Topics in Medicinal Chemistry	Immunsuppressive Substanzen bei HIV-Erkrankung
16515490	2006	Review	Current Pharmaceutical Design	Virostatika als Ansatz gegen HIV
12003181	2002	Review	J Biol Regul Homeost Agents	Immunmodulation zur Langzeitkontrolle von HIV-1
20840478	2010	Retrospektive Studie	Am J Transplant	Nierentransplantation bei HIV-Infizierten (Paris), u. a. mit MMF-Schema

Marktinformationen Deutschland

Zulassungsnummer	Produktname	Darreichungsform	Zugelassene Indikation
EMEA/H/C/000082	CellCept	–	Transplantatabstoßung (gültig)
EMEA/H/C/000884	Myfenax	–	Transplantatabstoßung (gültig)
EMEA/H/C/000882	Mycophenolate mofetil Teva	–	Transplantatabstoßung (gültig)
EMEA/H/C/001218	Myclausen	–	Transplantatabstoßung (gültig)

Sicherheitsaspekte

Kontraindikationen/Risikokonstellationen aus dem Wissensgraphen (TxGNN/PrimeKG, kein Packungsbeilagentext): u. a. Lebererkrankung, Neutropenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und verwandte Knochenmarkinsuffizienz-Syndrome, aktives Magengeschwür, Infektionen mit Cytomegalievirus, Herpes simplex und Herpes zoster, progressive multifokale Leukoenzephalopathie sowie Krebserkrankungen (u. a. Lymphome, Hautkrebs).
Wechselwirkungen: Insgesamt wurden 92 Wechselwirkungen erfasst. Als schwerwiegend (Major) gilt Aktivkohle. Zu den moderaten zählen u. a. Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol-Klasse wie Rabeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol), Antibiotika (Amoxicillin, Doxycyclin, Tetracyclin, Minocyclin, Clarithromycin, Vancomycin, Kanamycin, Paromomycin) sowie Antazida (Magnesiumoxid, Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat). Geringfügig (Minor) sind Zinksulfat, Zinkacetat und Eisen.

Warnhinweise und Kontraindikationen aus der Packungsbeilage liegen nicht vor; bitte die Fachinformation konsultieren.

Fazit und nächste Schritte

Entscheidung: Hold (Forschungsfrage)

Begründung: Der Mechanismus (IMPDH-Hemmung, Verstärkung von Nukleosidanaloga) ist plausibel, und es gibt kleine Studien, darunter einen RCT mit unklarem Ergebnis. Es fehlt jedoch ein belegter dauerhafter klinischer Nutzen, und die direkt relevante Studie wurde ohne Daten zurückgezogen. Das Arzneimittel ist in Deutschland im Handel (4 von 4 Zulassungen gültig), für die neue Indikation besteht aber keine Zulassung. Die Sicherheitsprüfung ist wegen fehlender Packungsbeilagendaten noch nicht möglich. Der Evidenzlevel L2 sollte daher vorsichtig interpretiert werden.

Zur Weiterverfolgung sind folgende Schritte nötig:

Auswertung der Packungsbeilage (Warnhinweise, Kontraindikationen) vom BfArM bzw. der EMA, da dies die Sicherheitsprüfung derzeit blockiert
Daten zum Wirkmechanismus aus DrugBank ergänzen
Detaillierte Auswertung der Ergebnisse des RCT (PMID 15353978) sowie der Fallserien
Klärung des regulatorischen Wegs für die neue Indikation (das Arzneimittel ist im Handel, 4 von 4 Zulassungen gültig)
Risiko-Nutzen-Bewertung der Immunsuppression bei HIV-Patienten (Infektionsrisiko, Knochenmarksuppression)

Weitere vorhergesagte Indikationen (zur Einordnung):

Multiple Sklerose (Score 0,9954, L2): mehrere kleine Phase-1/2-Studien (u. a. mit Interferon beta-1a) und Cochrane-Übersichten, aber keine Phase-3-Wirksamkeitsevidenz und laut Cochrane unzureichende Evidenz. Als Forschungsfrage weiterverfolgbar.
Hämosiderose (L4): nur Übersichten und Fallberichte, Forschungsfrage.
Übrige Vorhersagen (u. a. Morbus Paget des Knochens, SIV-Infektion, felines erworbenes Immunschwächesyndrom, Heiner-Syndrom, afrikanische Eisenüberladung, neonatale Hämochromatose, ein neuroentwicklungsbezogenes Syndrom): ausschließlich Modellvorhersage (L5) ohne Studien oder Literatur, daher Hold.
Haftungsausschluss

Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.