Trabectedin

Evidenzniveau: L5

Vorhergesagte Indikationen: 1

Inhaltsverzeichnis

Trabectedin

Pharmazeutischer Bewertungsbericht

Trabectedin: Mammakarzinom der Frau

Zusammenfassung

Trabectedin ist ein aus einer Meeresseescheide gewonnenes Zytostatikum, das ursprünglich zur Behandlung von Weichteilsarkomen und Ovarialkarzinomen zugelassen wurde. Das TxGNN-Modell sagt voraus, dass es bei weiblichem Mammakarzinom wirksam sein könnte, wobei 1 klinische Studie und 20 Publikationen diese Richtung stützen (darunter mehrere Phase-2-Studien zum Mammakarzinom).

Kurzübersicht

Punkt	Inhalt
Ursprüngliche Indikation	Sarkom; Ovarialkarzinom
Vorhergesagte neue Indikation	Weibliches Mammakarzinom
TxGNN-Vorhersagewert	0,9973
Evidenzgrad	L5
Marktstatus in Deutschland	Im Handel (gültige Zulassungen: 2 von 2)
Anzahl der Zulassungen	2 (gültig: 2)
Empfohlene Entscheidung	Hold

Warum ist diese Vorhersage plausibel?

Zum ursprünglichen Wirkmechanismus liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten keine Angaben vor. Der folgende Mechanismus stammt aus der Fachliteratur: Trabectedin bindet an die kleine Furche der DNA und bildet Addukte. Dadurch entstehen über die transkriptionsgekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur DNA-Doppelstrangbrüche. Zusätzlich beeinflusst es das Tumormikromilieu, etwa durch die Verringerung tumorassoziierter Makrophagen.

Tumoren mit Defekten der homologen Rekombination, zum Beispiel BRCA1/2-mutiertes Mammakarzinom, dürften besonders empfindlich reagieren. Die Wirksamkeit bei Sarkom und Ovarialkarzinom ist belegt, und beide Tumorarten sowie das Mammakarzinom teilen Reparaturdefekt-Biologie, die für Trabectedin relevant ist.

Präklinisch gibt es Hinweise auf Synergie mit IL-12 beim triple-negativen Mammakarzinom. Klinisch wurden in Phase-2-Studien Aktivitäten bei Patientinnen mit Anthrazyklin- und Taxan-vorbehandeltem metastasiertem Mammakarzinom berichtet. Der hohe TxGNN-Wert passt zu dieser Biologie.

Klinische Studien

Studiennummer	Phase	Status	Teilnehmerzahl	Kernaussagen
NCT00786838	Phase 2	Abgeschlossen	76	Untersuchung der Wirkung einer Einzeldosis Trabectedin auf das QT-Intervall im EKG bei fortgeschrittenen soliden Tumoren; liefert Sicherheitsdaten, keine direkten Wirksamkeitsdaten beim Mammakarzinom

Literaturevidenz

PMID	Jahr	Typ	Zeitschrift	Kernaussagen
25239225	2014	Phase-2-Studie (randomisiert)	Clin Breast Cancer	Trabectedin als Monotherapie bei fortgeschrittenem Mammakarzinom nach Anthrazyklin und Taxan; Vergleich zweier Applikationsschemata
24692579	2014	Phase-2-Studie	Ann Oncol	Aktivität bei Keimbahn-BRCA1/2-mutiertem metastasiertem Mammakarzinom
27266804	2016	Phase-2-Studie	Clin Breast Cancer	Trabectedin bei HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom in Abhängigkeit von der XPG-Expression
26592307	2016	Übersichtsarbeit	Expert Opin Investig Drugs	Trabectedin beim Mammakarzinom; Wirkung auf Transkription und tumorassoziierte Makrophagen
27710871	2016	Übersichtsarbeit	Cancer Treat Rev	Trabectedin als Chemotherapieoption bei BRCA-Defizienz
19114300	2009	Phase-1-Studie	Eur J Cancer	Trabectedin plus Doxorubicin bei Weichteilsarkom und fortgeschrittenem Mammakarzinom (Verträglichkeit und Pharmakokinetik)
18410797	2008	Übersichtsarbeit	Semin Oncol	Neue Substanzen beim anthrazyklin- und taxanrefraktären metastasierten Mammakarzinom
39777457	2025	Präklinisch	Cancer Immunol Res	Trabectedin verstärkt die Antitumorwirkung von IL-12 beim triple-negativen Mammakarzinom
24941346	2014	Präklinisch	Eur Cytokine Netw	Antiangiogene Effekte auf Mammakarzinomzellen
23792433	2013	Präklinisch	Toxicol Lett	Unterschiedliche Apoptoseinduktion in MCF-7- und MDA-MB-453-Zellen

Marktinformationen Deutschland

Zulassungsnummer	Produktname	Darreichungsform	Zugelassene Indikation
EMEA/H/C/006433	Trabectedin Accord	–	Sarkom; Ovarialkarzinom (gültig)
EMEA/H/C/000773	Yondelis	–	Ovarialkarzinom; Sarkom (gültig)

Zytotoxizität

Punkt	Inhalt
Zytotoxizitätsklassifikation	Klassisches Zytostatikum (DNA-bindende Substanz marinen Ursprungs)
Myelosuppressionsrisiko	Hoch (laut Literatur Neutropenie Grad 3–4 bei etwa 50 % und Thrombozytopenie bei etwa 20 % der Patienten)
Emetogenitätsklassifikation	Bitte Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen der Fachinformation beachten
Überwachungsparameter	Blutbild mit Differenzialblutbild, Leberwerte (hepatische Toxizität laut Literatur), Nierenfunktion; QT-Intervall im Rahmen der Sicherheitsbewertung
Schutzmaßnahmen bei der Handhabung	Vorschriften für den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln einhalten

Sicherheitsaspekte

Arzneimittelwechselwirkungen: In den zusammengestellten Daten sind 100 Wechselwirkungen erfasst. Als schwerwiegend (Major) eingestuft ist Clarithromycin. Als moderat eingestuft sind u. a. Aprepitant, Dexamethasone, Cimetidin, Metronidazol, Levofloxacin, Miconazol, Simvastatin, Rosuvastatin, Pioglitazon, Rosiglitazon, Bupropion, Naltrexon und Minocyclin.
QT-Intervall: Eine abgeschlossene Studie (NCT00786838; PMID 21739119) hat die Wirkung auf das QT-Intervall untersucht.

Zu Warnhinweisen und Gegenanzeigen bitte die Fachinformation heranziehen.

Fazit und nächste Schritte

Entscheidung: Hold

Begründung: Es gibt Phase-2-Daten beim Mammakarzinom (u. a. BRCA-mutierte und vorbehandelte Patientinnen) und ein plausibles Wirkprinzip. Es fehlen jedoch Phase-3-Belege, und die Sicherheitsprüfung anhand der Fachinformation ist noch nicht möglich.

Für ein Weiterkommen sind folgende Schritte nötig:

Fachinformation (Warnhinweise und Gegenanzeigen) beim BfArM beschaffen und auswerten
Detaillierte Wirkmechanismus-Daten (z. B. aus DrugBank) ergänzen
Ergebnisse der Phase-2-Studien beim Mammakarzinom (insbesondere BRCA-mutierte Subgruppe) im Detail prüfen
Kontrollierte Studien in definierten Subgruppen (z. B. BRCA1/2-Mutation, HR-Defizienz) planen
Management der Myelosuppression und Lebertoxizität sowie Wechselwirkungsmanagement (insbesondere CYP3A4-Hemmer wie Clarithromycin) planen
Haftungsausschluss

Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.