Dantrolene
| Evidenzniveau: L5 | Vorhergesagte Indikationen: 9 |
Inhaltsverzeichnis
Dantrolen: Von Malignem Hyperthermie zu Malignem Hyperthermie (Suszeptibilität)
Zusammenfassung
Dantrolen wurde ursprünglich zur Behandlung der Malignen Hyperthermie zugelassen. Das TxGNN-Modell sagt als Top-Treffer Maligne Hyperthermie (Suszeptibilität) voraus, also im Kern die bereits bestehende Indikation. Für diese Richtung liegen keine registrierten klinischen Studien, aber 19 Publikationen vor, darunter zwei Konsensus-Leitlinien. Es handelt sich daher nicht um ein echtes Repurposing, sondern um eine Bestätigung der Originalindikation.
Kurzüberblick
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| Ursprüngliche Indikation | Maligne Hyperthermie |
| Vorhergesagte neue Indikation | Maligne Hyperthermie, Suszeptibilität (identisch mit der Originalindikation) |
| TxGNN-Vorhersagewert | 99,93 % |
| Evidenzniveau | L1 laut Bewertung der Datenbasis (leitlinienbasiert; es sind jedoch keine Phase-3-RCTs aufgeführt, streng nach den Regeln entspräche dies eher L3) |
| Marktstatus in Deutschland | Nur erloschene/widerrufene Zulassung |
| Anzahl Zulassungen | 1 (0 gültig, 1 erloschen) |
| Empfohlene Entscheidung | Proceed with Guardrails |
Warum ist diese Vorhersage plausibel?
Zu Dantrolen liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten keine detaillierten Wirkmechanismus-Angaben aus DrugBank vor. Aus der Literatur ist jedoch bekannt, dass Dantrolen den Ryanodin-Rezeptor des Skelettmuskels (RyR1) hemmt und die pathologische Ca²⁺-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum verringert. Dieser Defekt steht im Zentrum der Malignen Hyperthermie. Eine Studie aus 2017 (PMID 28373535) zeigt zudem, dass Dantrolen Mg²⁺ benötigt, um die Krise zu beenden.
Da die vorhergesagte Erkrankung mit der Originalindikation praktisch identisch ist, ist die Vorhersage plausibel, liefert aber keine neue Therapieoption. Interessanter sind die weiteren Vorhersagen mit RYR1-Bezug: King-Denborough-Syndrom, zentrale Kernmyopathie (Central Core Disease), Multiminicore-Erkrankung und zentronukleäre Myopathie. Hier würde Dantrolen vor allem das MH-Risiko senken, nicht die zugrunde liegende Myopathie behandeln. Für periodische Lähmungen (hypokaliämisch, thyreotoxisch) ist ein Mechanismus anhand der vorliegenden Daten nicht erkennbar.
Hinweis: Der Marktstatus „nur erloschen" sollte geprüft werden, da andere Dantrolen-Formulierungen (z. B. Ryanodex) laut Bewertung erhältlich sind.
Literaturevidenz
Klinische Studien sind nicht registriert (aktuell keine zugehörigen klinischen Studien). Die Literatur besteht überwiegend aus Übersichtsarbeiten und Leitlinien:
| PMID | Jahr | Typ | Journal | Kernaussage |
|---|---|---|---|---|
| 33399225 | 2021 | Leitlinie | Anaesthesia | Leitlinie der Association of Anaesthetists zur Malignen Hyperthermie (2020) |
| 33131754 | 2021 | Konsensus-Leitlinie | Br J Anaesth | Europäische MH-Gruppe: perioperatives Management bei Verdacht oder Suszeptibilität; keine interventionellen Studien verfügbar |
| 26238698 | 2015 | Review | Orphanet J Rare Dis | Übersicht zu Pathophysiologie, Inzidenz (1:10.000 bis 1:250.000 Anästhesien) und Therapie |
| 39171998 | 2024 | Review | Crit Care Med | Expertenübersicht zu Epidemiologie und Management bei kritisch Kranken |
| 32008650 | 2020 | Review | Anesthesiol Clin | Aktuelles zur MH; verbesserte Mortalität |
| 28373535 | 2017 | Mechanistisch | PNAS | Dantrolen benötigt Mg²⁺, um die MH-Krise zu beenden |
| 17456235 | 2007 | Review | Orphanet J Rare Dis | Klinische Übersicht zur MH |
| 23198031 | 2012 | Review | Korean J Anesthesiol | Autosomal-dominanter Erbgang mit variabler Expression |
| 25989378 | 2015 | Übersicht | Acta Anaesthesiol Scand | Skandinavisches Update; RYR1-Mutationen in der Mehrzahl der Fälle |
| 9538480 | 1998 | Übersicht | Postgrad Med J | Dantrolen-Natrium als wesentliche Therapie |
Marktinformationen Deutschland
| Zulassungsnummer | Produktname | Darreichungsform | Zugelassene Indikation |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/006009 | Agilus (Norgine B.V.) | nicht angegeben | Maligne Hyperthermie (Status: erloschen) |
Sicherheitsaspekte
- Kontraindikationen laut Wissensgraph (nicht aus Packungsbeilage): Lebererkrankung, Gallenblasenerkrankung, Myopathie, Muskelerkrankung, Skelettmuskelerkrankung, familiäre periodische Paralyse, Lungenerkrankung, seltene Lungenerkrankung.
- Arzneimittelwechselwirkungen: 72 Wechselwirkungen erfasst. Als schwerwiegend (Major) eingestuft: Morphin und liposomales Morphin. Als mäßig (Moderate) eingestuft u. a.: Dronabinol, Metoclopramid, Nabilon, Naltrexon, Opium, Sibutramin, Ethanol, Promethazin. Weitere (z. B. Pantoprazol, Metformin, Omeprazol, Simvastatin, Clarithromycin, Clopidogrel) sind ohne Schweregrad („unbekannt") geführt.
Für Warnhinweise und Kontraindikationen der Fachinformation bitte die Packungsbeilage konsultieren.
Fazit und nächste Schritte
Entscheidung: Proceed with Guardrails
Begründung: Dantrolen ist bei Maligner Hyperthermie leitlinienkonform etabliert, die Vorhersage bestätigt jedoch nur die Originalindikation. Kontrollierte Studien fehlen, und die Marktverfügbarkeit in Deutschland ist unklar. Die RYR1-verwandten Myopathien (King-Denborough, Central Core Disease, zentronukleäre Myopathie) bleiben Forschungsfragen. Multiminicore-Erkrankung und die periodischen Lähmungen sind rein rechnerische Vorhersagen (Hold).
Für das weitere Vorgehen erforderlich:
- Prüfung der aktuellen Verfügbarkeit von Dantrolen-Präparaten in Deutschland (erloschene Agilus-Zulassung vs. andere Formulierungen)
- Beschaffung und Auswertung der Fachinformation (Warnhinweise, Kontraindikationen); dies ist derzeit eine blockierende Datenlücke für das Sicherheits-Screening
- Ergänzung der Wirkmechanismus-Daten aus DrugBank
- Klärung der Sicherheit bei Leber- und Muskelerkrankungen sowie bei Opioid-Komedikation (insbesondere Morphin)
- Für die RYR1-assoziierten Erkrankungen: gezielte Bewertung des prophylaktischen Nutzens zur MH-Risikominderung
Haftungsausschluss
Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.