Melphalan
| Evidenzniveau: L2 | Vorhergesagte Indikationen: 10 |
Inhaltsverzeichnis
Melphalan: Von multiplem Myelom zu Keimzelltumor der Gonaden
Zusammenfassung
Melphalan ist ein alkylierendes Zytostatikum, das ursprünglich zur Behandlung des multiplen Myeloms, von Lymphomen, Leukämien, des Neuroblastoms und des Ovarialkarzinoms sowie zur Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation eingesetzt wird. Das TxGNN-Modell sagt voraus, dass es bei Keimzelltumoren der Gonaden wirksam sein könnte. Dafür liegen derzeit 7 klinische Studien und 1 Publikation vor. Die Publikation ist eine Arbeit aus dem Jahr 1964 und nur indirekt relevant, daher ist die Evidenz begrenzt.
Schnellübersicht
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| Ursprüngliche Indikation | Multiples Myelom; Hodgkin-Lymphom; Non-Hodgkin-Lymphom; akute lymphoblastische Vorläuferzell-Leukämie/-Lymphom; akute myeloische Leukämie; Neuroblastom; Ovarialkarzinom; hämatopoetische Stammzelltransplantation |
| Vorhergesagte neue Indikation | Keimzelltumor der Gonaden (gonadal germ cell tumor) |
| TxGNN-Vorhersagewert | 99,77 % |
| Evidenzstufe | L2 |
| Marktstatus in Deutschland | Nur erloschene/gelöschte Zulassung |
| Anzahl der Zulassungen | 1 |
| Empfohlene Entscheidung | Proceed with Guardrails |
Warum ist diese Vorhersage plausibel?
Zum Wirkmechanismus liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten keine detaillierten Angaben vor. Auf Grundlage des bekannten Wissens gehört Melphalan zur Klasse der DNA-alkylierenden Substanzen (bifunktionale Stickstoff-Lost-Verbindungen), die DNA-Interstrang-Vernetzungen bilden. Seine Wirksamkeit bei hämatologischen Neoplasien und beim Ovarialkarzinom ist belegt, und mechanistisch kann es auch bei Keimzelltumoren anwendbar sein.
Keimzelltumoren gelten als besonders empfindlich gegenüber DNA-schädigenden Substanzen. Das stützt den Einsatz von hochdosiertem Melphalan in Kombinationsregimen mit autologer Stammzellrückgabe. Die Phase-2-Studie NCT00936936 bei rezidivierten Keimzelltumoren mit schlechter Prognose prüft genau diese Überlegung.
Zu beachten: Die Hochdosis-Strategie ist bislang nicht durch Phase-3-Studien bestätigt, und die Studien sind überwiegend einarmig oder klein.
Evidenz aus klinischen Studien
| Studiennummer | Phase | Status | Teilnehmerzahl | Zentrale Ergebnisse |
|---|---|---|---|---|
| NCT00936936 | Phase 2 | Abgeschlossen | 64 | Zwei Zyklen Hochdosischemotherapie (Gemcitabin, Docetaxel, Melphalan, Carboplatin; danach Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) bei rezidivierten Keimzelltumoren mit schlechter Prognose; Wirksamkeit und Sicherheit |
| NCT00060255 | Phase 2 | Abgeschlossen | 451 | Autologe Blut- und Knochenmarktransplantation mit verschiedenen Hochdosisregimen bei hämatologischen Malignomen und ausgewählten soliden Tumoren; keimzelltumorspezifische Ergebnisse nicht separierbar |
| NCT00003425 | Phase 1/2 | Abgeschlossen | 25 | Dosiseskalation von Melphalan mit autologer Stammzellunterstützung und Amifostin-Zytoprotektion bei Krebspatienten |
| NCT00638898 | Phase 1 | Abgeschlossen | 25 | Hochdosis Busulfan, Melphalan und Topotecan mit autologer Stammzelltransplantation bei fortgeschrittenen und rezidivierenden Tumoren; Machbarkeit |
| NCT00536601 | Nicht zutreffend | Abgeschlossen | 174 | Hochdosischemotherapie mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung vor autologer Stammzelltransplantation; Bezug zu Keimzelltumoren nur indirekt |
| NCT00002750 | Phase 1 | Abgeschlossen | 6 | Intrathekales Melphalan bei rezidivierender neoplastischer Meningitis; anderer Applikationsweg, geringe Relevanz |
| NCT00003926 | Phase 1 | Abgebrochen | 13 | Chemoprotektivum Amifostin bei autologer Stammzelltransplantation pädiatrischer solider Tumoren; Schwerpunkt Supportivtherapie |
Evidenz aus der Literatur
| PMID | Jahr | Typ | Fachzeitschrift | Zentrale Ergebnisse |
|---|---|---|---|---|
| 14151951 | 1964 | Sonstige (pharmakologisch/endokrinologisch) | Acta - Unio Internationalis Contra Cancrum | Einfluss hormoneller und alkylierender Substanzen auf die follikelstimulierende Funktion der Hypophyse; kein Abstract, für die Fragestellung kaum aussagekräftig |
Marktinformationen Deutschland
| Zulassungsnummer | Produktname | Darreichungsform | Zugelassene Indikation |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/005173 | Phelinun | – | Multiples Myelom; Hodgkin-Lymphom; Non-Hodgkin-Lymphom; akute lymphoblastische Vorläuferzell-Leukämie/-Lymphom; akute myeloische Leukämie; Neuroblastom; Ovarialkarzinom;… |
Diese Zulassung ist erloschen (Status: cancelled).
Zytotoxizität
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| Zytotoxizitätsklassifikation | Klassisches Zytostatikum (alkylierendes Mittel, Stickstoff-Lost-Derivat) |
| Myelosuppressionsrisiko | Hoch (laut Wissensgraph-Kontraindikationen u. a. Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie) |
| Emetogenität | Bitte Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen der Packungsbeilage beachten |
| Überwachungsparameter | Großes Blutbild mit Differenzialblutbild, Leber- und Nierenfunktion |
| Handhabungsschutz | Handhabung nach den Vorschriften für Zytostatika erforderlich |
Sicherheitsaspekte
- Kontraindikationen aus dem Wissensgraphen (PrimeKG, keine Packungsbeilage): u. a. Nierenerkrankung, Thrombozytopenie, Anämie (einschließlich makrozytärer und hämolytischer Anämie), Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie (einschließlich angeborener Formen), interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, medikamentös bedingte Leberschädigung und Vaskulitis.
- Arzneimittelwechselwirkungen: 100 Wechselwirkungen erfasst. Als moderat eingestuft sind Amphotericin B (einschließlich lipidkomplexierter, Cholesterylsulfat- und liposomaler Formulierungen). Als geringfügig eingestuft sind Cimetidin, Levofloxacin, Zinksulfat und Zinkgluconat. Weitere (z. B. Lansoprazol, Granisetron, Metformin, Omeprazol, Vancomycin, Prednison, Simvastatin) sind ohne Schweregrad („unbekannt“) geführt.
- Weitere Hinweise aus der Literatur: Alkylierende Substanzen wie Melphalan sind mit einem erhöhten Risiko für Zweitmalignome verbunden, vor allem akute Leukämien.
Zu den Warnhinweisen und Kontraindikationen der Packungsbeilage liegen keine Daten vor; bitte die Fachinformation heranziehen.
Weitere vorhergesagte Indikationen (Kurzüberblick)
| Rang | Indikation | Score | Evidenzstufe | Empfehlung |
|---|---|---|---|---|
| 2 | Primitiver Keimzelltumor des Ovars | 99,75 % | L3 | Forschungsfrage |
| 3 | Chorionkarzinom des Ovars | 99,74 % | L5 | Hold |
| 4 | Mammakarzinom (weiblich) | 99,67 % | L3 | Forschungsfrage |
| 5 | Maligner nicht-epithelialer Ovarialtumor | 99,55 % | L5 | Hold |
| 6–10 | Muzinöse Adenokarzinome (Rektum, Kolon, Gallenblase, Zervix, Endometrium) | 99,26–99,38 % | L5 | Hold |
Fazit und nächste Schritte
Entscheidung: Proceed with Guardrails
Begründung: Für Keimzelltumoren der Gonaden liegt eine abgeschlossene Phase-2-Studie (NCT00936936, 64 Patienten) mit Melphalan-haltiger Hochdosischemotherapie vor, und die mechanistische Plausibilität ist hoch. Es fehlen jedoch randomisierte Phase-3-Studien, die Studie ist einarmig, die Rolle von Melphalan ist im Kombinationsregime nicht isoliert, und die deutsche Zulassung ist erloschen. Daher ist nur ein vorsichtiges Weiterverfolgen unter Auflagen vertretbar.
Für das weitere Vorgehen wird Folgendes benötigt:
- Auswertung der Ergebnisse von NCT00936936 (Ansprechen, Überleben, Toxizität)
- Daten zum Wirkmechanismus (MOA) aus DrugBank
- Packungsbeilage mit Warnhinweisen und Kontraindikationen (BfArM-Daten fehlen)
- Prüfung der Verfügbarkeit in Deutschland, da die Zulassung erloschen ist
- Sicherheitsüberwachungsplan (Myelosuppression, Organfunktion, Zweitmalignome) und Handhabungsvorgaben für Zytostatika
Haftungsausschluss
Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.