Mercaptopurine
| Evidenzniveau: L2 | Vorhergesagte Indikationen: 10 |
Inhaltsverzeichnis
Mercaptopurin: Von lymphatischer Leukämie zu myeloischer Leukämie
Zusammenfassung in einem Satz
Mercaptopurin ist ein Purin-Antimetabolit, der ursprünglich zur Behandlung der lymphatischen Leukämie zugelassen wurde. Das TxGNN-Modell sagt voraus, dass es auch bei myeloischer Leukämie wirksam sein könnte. Dafür liegen 15 klinische Studien und 20 Publikationen vor, die überwiegend Mehrstoff-Protokolle betreffen und nur selten Mercaptopurin allein untersuchen.
Kurzüberblick
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| Ursprüngliche Indikation | Lymphatische Leukämie |
| Vorhergesagte neue Indikation | Myeloische Leukämie |
| TxGNN-Vorhersagewert | 99,94 % |
| Evidenzstufe | L2 |
| Marktstatus in Deutschland | Nur erloschene/gelöschte Zulassung |
| Anzahl der Zulassungen | 1 |
| Empfohlene Entscheidung | Hold |
Hinweis: Die höchstplatzierte Vorhersage (myeloische Leukämie) ist nur indirekt belegt. Die Vorhersagen „akute lymphatische Leukämie" und „lymphoblastisches Lymphom/Leukämie" entsprechen dagegen der bereits bestehenden Indikation und sind eine Bestätigung der etablierten Anwendung, keine echte Neuausrichtung (siehe Abschnitt „Weitere Vorhersagen").
Warum ist diese Vorhersage plausibel?
Zu den Wirkmechanismen liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten keine detaillierten Angaben vor. Bekannt ist: Mercaptopurin ist ein Purin-Antimetabolit. Seine Thioguanin-Nukleotid-Metaboliten werden in DNA und RNA eingebaut und hemmen die de-novo-Purinsynthese. Das wirkt zytotoxisch auf sich schnell teilende Leukämiezellen.
Da myeloische Leukämiezellen sich ebenfalls schnell teilen, ist eine mechanistische Übertragbarkeit von der lymphatischen auf die myeloische Leukämie plausibel. Die klinischen Daten stammen jedoch überwiegend aus Mehrstoff-Protokollen, sodass der Beitrag von Mercaptopurin nicht isoliert bewertet werden kann. Die Literatur zur Erhaltungstherapie bei AML ist klein (Kohortenstudie, PMID 26425037), und die Berichte zur ALL-ähnlichen Konsolidierung betreffen Kinder (PMID 38828002).
Klinische Evidenz
Ausgewählt wurden die zehn für myeloische Leukämie relevantesten Studien. Der Beitrag von Mercaptopurin ist in den meisten Fällen nicht isolierbar.
| Studiennummer | Phase | Status | Teilnehmerzahl | Kernaussagen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00003934 | Phase 3 | Abgeschlossen | 420 | Randomisiert bei akuter Promyelozytenleukämie: Tretinoin plus Chemotherapie mit/ohne Arsentrioxid, danach Erhaltung mit Tretinoin allein oder mit Mercaptopurin und Methotrexat |
| NCT00492856 | Phase 3 | Abgeschlossen | 105 | S0521: randomisierte Erhaltungstherapie versus Beobachtung bei APL mit niedrigem/mittlerem Risiko; Mercaptopurin-Arm nicht bestätigt |
| NCT02521493 | Phase 3 | Aktiv, nicht rekrutierend | 280 | Risikostratifizierte Therapie der AML bei Down-Syndrom; Beitrag von Mercaptopurin nicht isolierbar |
| NCT00136084 | Phase 3 | Abgeschlossen | 238 | Vergleich zweier Mehrstoff-Regime mit unterschiedlichen Cytarabin-Dosen bei neu diagnostizierter AML/Myelodysplasie |
| NCT05506332 | Phase 1 | Rekrutierend | 10 | ApoAML: Venetoclax plus 6-Mercaptopurin bei rezidivierter/refraktärer AML; frühe Phase, sehr kleine Fallzahl |
| NCT06199557 | Phase 1/2 | Rekrutierend | 48 | Hydroxyurea plus Valproinsäure oder 6-Mercaptopurin plus Valproinsäure bei AML/Hochrisiko-MDS, die für die Standardtherapie nicht geeignet sind |
| NCT00002701 | Phase 3 | Unbekannt | 750 | ATRA plus Idarubicin bei APL mit randomisierter Erhaltung; Mercaptopurin möglicherweise Teil der Erhaltung, indirekt |
| NCT02688140 | Phase 3 | Abgeschlossen | 133 | Arsentrioxid plus ATRA und Idarubicin versus AIDA bei Hochrisiko-APL; Mercaptopurin nicht die getestete Variable |
| NCT00482833 | Phase 3 | Abgeschlossen | 276 | Arsentrioxid plus ATRA versus AIDA bei APL ohne Hochrisiko; offen, randomisiert |
| NCT00866918 | Phase 3 | Abgeschlossen | 106 | Risikoadaptierte Therapie der APL im Kindesalter mit Arsentrioxid in der Konsolidierung |
Literaturevidenz
| PMID | Jahr | Typ | Zeitschrift | Kernaussagen |
|---|---|---|---|---|
| 26425037 | 2015 | Kohorte | Journal of Korean Medical Science | Orale Erhaltungschemotherapie mit 6-Mercaptopurin und Methotrexat bei AML-Patienten, die für eine Transplantation nicht geeignet sind |
| 27275453 | 2016 | Pilotstudie | South Asian Journal of Cancer | Metronomische Therapie mit oralem 6-Mercaptopurin bei älteren AML-Patienten |
| 32459546 | 2020 | Retrospektiv | Pediatric Hematology and Oncology | Ergebnisse bei juveniler myelomonozytärer Leukämie nach sequenzieller Therapie mit Cytarabin und 6-Mercaptopurin |
| 38828002 | 2024 | Kohorte | Therapeutic Advances in Hematology | Intensive Chemotherapie mit dualer Induktion und ALL-ähnlicher Konsolidierung bei Kinder-AML (China) |
| 31283407 | 2019 | Kohorte (Phase-3-Studie) | Journal of Clinical Oncology | Interfant-06: Ergebnisse bei Säuglingen mit ALL; Vergleich myeloischer und lymphatischer Konsolidierung |
| 33183436 | 2021 | Review | Journal of Nanoscience and Nanotechnology | Nanomedizin-Formulierungen von 6-Mercaptopurin zur Leukämietherapie |
| 34442422 | 2021 | Review | Journal of Personalized Medicine | Bedeutung von NUDT15-Polymorphismen bei Thiopurin-Therapien |
| 12057059 | 2000 | Review | Current Treatment Options in Oncology | Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie |
| 2676034 | 1989 | Review | Blood Reviews | Purinstoffwechsel als Angriffspunkt der Leukämiechemotherapie; 6-Mercaptopurin als Purinanalogon |
| 22715121 | 2012 | Kohorte (Phase 2) | Blood | ATRA, Idarubicin und intravenöses Arsentrioxid als Initialtherapie bei APL |
Informationen zum deutschen Markt
| Zulassungsnummer | Produktname | Darreichungsform | Zugelassene Indikation |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002022 | Xaluprine (früher Mercaptopurine Nova Laboratories) | – | Lymphatische Leukämie (Status: erloschen/gelöscht) |
Zytotoxizität
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| Zytotoxizitätsklassifikation | Klassisches Zytostatikum (Purin-Antimetabolit) |
| Myelosuppressionsrisiko | Hoch (Myelosuppression ist die zentrale Toxizität; die Dosis wird gezielt bis zu einem Zielgrad der Myelosuppression angepasst) |
| Emetogenität | Gering |
| Überwachungsparameter | Großes Blutbild mit Differenzialblutbild, Leber- und Nierenfunktion; TPMT-/NUDT15-Genotypisierung und Metabolitenmonitoring (6-TGN, 6-MMP) |
| Handhabungsschutz | Handhabung gemäß den Vorschriften für zytotoxische Arzneimittel erforderlich |
Sicherheitsaspekte
- Kontraindikationen/Risikokonstellationen aus dem Wissensgraphen (keine Angaben aus dem Beipackzettel): Nierenerkrankung, Pankreatitis, Lebererkrankung, Gallenblasenerkrankung, Thrombozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Anämie (inkl. makrozytäre Anämie), Leukopenie, Hyperbilirubinämie (inkl. hereditärer Formen und Gilbert-Syndrom), Cholestase (inkl. benigner rezidivierender und familiärer intrahepatischer Cholestase), Pyoureter und hepatosplenisches T-Zell-Lymphom.
- Arzneimittelwechselwirkungen: Es sind 296 Wechselwirkungen erfasst. Mittelschwer eingestuft sind u. a. Mesalazin, Balsalazid, Olsalazin, Sulfasalazin und Naltrexon; gering eingestuft ist Levofloxacin. Für weitere Wirkstoffe (u. a. Prednison, Hydrocortison, Metformin, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Morphin, Vancomycin) ist der Schweregrad unbekannt. Die Literatur nennt zusätzlich Allopurinol bzw. Xanthinoxidase-Hemmer sowie weitere myelosuppressive Substanzen als besonders relevant.
Zu Warnhinweisen und Gegenanzeigen aus der Fachinformation liegen keine Daten vor; bitte die Fachinformation heranziehen.
Weitere Vorhersagen im Überblick
| Rang | Vorhergesagte Indikation | Evidenzstufe | Empfehlung | Anmerkung |
|---|---|---|---|---|
| 9 | Lymphoblastisches Lymphom/Leukämie (Vorläuferzell-Typ) | L1 | Proceed with Guardrails | Etablierte Anwendung (Rückgrat der Erhaltungstherapie), keine echte Neuausrichtung |
| 10 | Akute lymphoblastische Leukämie | L1 | Proceed with Guardrails | Etablierte Anwendung; Phase-3-Studien und umfangreiche Pharmakogenomik-Literatur (TPMT/NUDT15) |
| 7 | Kleinzelliges Lungenkarzinom | L3 | Hold | Alte Phase-2-Studie (1985, PMID 2988775) und präklinische Hinweise; hohe Hürde durch heutige Standardtherapie |
| 5 | Hodgkin-Lymphom | L4 | Hold | Studien betreffen Non-Hodgkin-/lymphoblastische Lymphome; Zusammenhang indirekt |
| 6 | Primäres pulmonales Lymphom | L4 | Hold | Nur zufällige Literatur |
| 2, 3, 4, 8 | CLL/SLL (zwei Subtypen), pulmonales Blastom, fetales Adenokarzinom der Lunge | L5 | Hold | Ausschließlich Modellvorhersage, keine Studien oder Publikationen |
Fazit und nächste Schritte
Entscheidung: Hold
Begründung: Für myeloische Leukämie ist der mechanistische Zusammenhang plausibel, die klinischen Daten stammen jedoch fast ausschließlich aus Mehrstoff-Protokollen (v. a. APL), in denen Mercaptopurin nicht die getestete Variable ist. Die mercaptopurin-spezifischen AML-Daten bestehen nur aus kleinen Kohorten- und Pilotstudien sowie einer Phase-1-Studie mit 10 Patienten. Zudem gibt es in Deutschland keine gültige Zulassung, und die Sicherheitsdaten aus der Fachinformation fehlen.
Für ein Weiterkommen sind erforderlich:
- Fachinformation (Warnhinweise, Gegenanzeigen) vom BfArM bzw. der EMA einholen; diese Lücke blockiert aktuell die Sicherheitsbewertung.
- Detaillierte Angaben zum Wirkmechanismus (z. B. aus DrugBank) ergänzen.
- Mercaptopurin-spezifische Daten bei AML (Ergebnisse von NCT05506332 und NCT06199557, Erhaltungstherapie bei AML) auswerten.
- Klärung des Zulassungs- und Versorgungsstatus in Deutschland, da nur eine erloschene Zulassung vorliegt.
- Bei einer Weiterverfolgung: TPMT-/NUDT15-Genotypisierung, Metabolitenmonitoring und ein Management der Wechselwirkungen (v. a. Allopurinol) einplanen.
Haftungsausschluss
Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.