Panobinostat

Evidenzniveau: L5

Vorhergesagte Indikationen: 1

Inhaltsverzeichnis

Panobinostat
Panobinostat: Vom Multiplen Myelom zur Myeloischen Leukämie

## Pharmazeutischer Bewertungsbericht

Panobinostat: Vom Multiplen Myelom zur Myeloischen Leukämie

Zusammenfassung

Panobinostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDAC-Inhibitor), der ursprünglich zur Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassen wurde. Das TxGNN-Modell sagt voraus, dass er bei myeloischer Leukämie wirksam sein könnte. Dafür liegen 17 klinische Studien und 20 Publikationen vor, überwiegend frühe Phase-1/2-Studien und präklinische Arbeiten.

Schnellübersicht

Punkt	Inhalt
Ursprüngliche Indikation	Multiples Myelom
Vorhergesagte neue Indikation	Myeloische Leukämie
TxGNN-Vorhersagewert	99,70 %
Evidenzstufe	L2 (siehe Hinweis unten)
Marktstatus in Deutschland	Nur erloschene/gelöschte Zulassung
Anzahl der Zulassungen	1 (0 gültig, 1 erloschen)
Empfohlene Entscheidung	Hold

Hinweis zur Evidenzstufe: Die einzige Phase-3-Studie (NCT04326764) wurde vorzeitig mit nur 52 Patienten beendet und ist nicht aussagekräftig genug für L1. Eine abgeschlossene randomisierte Phase-2/3-Studie ist in den vorliegenden Daten nicht eindeutig belegt; die Einstufung L2 ist daher eher wohlwollend und als vorläufig zu betrachten.

Warum ist diese Vorhersage plausibel?

Zum Wirkmechanismus liegen in den für diesen Bericht zusammengestellten Daten keine detaillierten Angaben aus der Arzneimitteldatenbank vor. Aus der Literatur ist jedoch gut bekannt, dass Panobinostat ein Pan-HDAC-Inhibitor ist. Er greift in die epigenetische Regulation ein und erhöht die Histon-Acetylierung.

Bei myeloischer Leukämie tragen epigenetisches Gen-Silencing und die Rekrutierung von HDACs durch onkogene Fusionsproteine zur Differenzierungsblockade bei. Eine HDAC-Hemmung kann stillgelegte Tumorsuppressorgene reaktivieren sowie Differenzierung und Apoptose auslösen. Präklinische Daten zeigen zudem Synergien mit hypomethylierenden Substanzen (z. B. Azacitidin), Anthracyclinen, Cytarabin und Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib). Weitere Hinweise gibt es auf Aktivität in Bortezomib-resistenten Modellen und über eine IFNAR-abhängige Aktivierung plasmazytoider dendritischer Zellen.

Multiples Myelom und myeloische Leukämie sind beides hämatologische Neoplasien mit epigenetischen Veränderungen. Die Wirksamkeit von Panobinostat beim Myelom spricht daher mechanistisch für eine mögliche Übertragbarkeit, ersetzt aber keinen klinischen Wirksamkeitsnachweis bei Leukämie.

Klinische Studien

Dargestellt sind die 10 relevantesten von insgesamt 17 Studien.

Studiennummer	Phase	Status	Teilnehmer	Kernaussagen
NCT04326764	Phase 3	Abgebrochen	52	Panobinostat-Erhaltungstherapie mit DLI vs. alleinige DLI nach allogener Stammzelltransplantation bei Hochrisiko-AML/MDS; wegen geringer Fallzahl nicht aussagekräftig
NCT00946647	Phase 1/2	Abgeschlossen	113	Panobinostat + Azacitidin vs. Azacitidin allein bei MDS/CMML/AML; größter abgeschlossener Datensatz
NCT01451268	Phase 1/2	Unbekannt	62	PANOBEST: Erhaltungstherapie nach allogener SZT bei Hochrisiko-MDS/AML; MTD und Sicherheit
NCT00880269	Phase 2	Abgeschlossen	59	Panobinostat als Monotherapie bei refraktärer AML
NCT01055483	Phase 1	Abgeschlossen	59	Dosisfindung mit Ara-C und Mitoxantron bei rezidivierter/refraktärer AML
NCT00691938	Phase 1/2	Abgeschlossen	52	Panobinostat + Decitabin bei Patienten ≥ 60 Jahre mit Hochrisiko-MDS/AML
NCT01242774	Phase 1	Abgeschlossen	46	Dosisfindung mit Idarubicin und Cytarabin in Induktion/Konsolidierung bei AML (≤ 65 Jahre)
NCT00840346	Phase 1/2	Abgeschlossen	46	Panobinostat mit Idarubicin und Cytarabin bei neu diagnostizierter AML (≥ 65 Jahre)
NCT01321346	Phase 1	Abgeschlossen	30	Dosisfindung bei Kindern mit refraktären hämatologischen Neoplasien (ALL, AML, HD, NHL)
NCT01463046	Phase 1	Abgeschlossen	29	Dosisfindung mit Cytarabin und Daunorubicin bei älteren Patienten mit unbehandelter AML/fortgeschrittenem MDS

Weitere Studien (u. a. bei CML, pädiatrischer AML/MDS, Phase-4-Langzeitstudie mit Ruxolitinib) sind in kleinerem Umfang registriert; mehrere wurden vorzeitig abgebrochen.

Literatur

PMID	Jahr	Typ	Journal	Kernaussagen
24413064	2014	Phase-Ib/II-Studie	Blood Cancer J	Panobinostat + Azacitidin bei AML und Hochrisiko-MDS (39 Patienten); MTD und vorläufige Wirksamkeit
32809242	2020	Klinische Studie	Cancer	Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierter AML
23826641	2013	Review	Expert Opin Investig Drugs	Panobinostat bei lymphatischen und myeloischen Neoplasien
27485472	2016	Review	Expert Opin Investig Drugs	Panobinostat bei akuter myeloischer Leukämie
31739588	2019	Review	Cancers	HDAC-Inhibitoren bei AML; epigenetische Begründung
38965693	2024	Leitlinie	Pediatr Blood Cancer	Leitlinie zu rezidivierter/refraktärer myeloischer Leukämie bei Down-Syndrom; nennt Azacitidin ± Panobinostat als Option
25142817	2015	Review	Leukemia	Neue Wirkstoffe für ältere AML-Patienten
35311997	2022	Präklinisch	Cancer Discov	HDAC-Hemmung durch Panobinostat aktiviert plasmazytoide dendritische Zellen und fördert IFNAR-abhängige Differenzierung der AML
25612941	2015	Präklinisch	Leuk Res	Panobinostat + Marizomib in AML- und Bortezomib-resistenten Modellen
26529495	2015	Präklinisch	Cancer Biol Ther	Synergie von Panobinostat mit MK-1775 in AML ex vivo

Marktinformationen Deutschland

Zulassungsnummer	Produktname	Darreichungsform	Zugelassene Indikation
EMEA/H/C/003725	Farydak (pharmaand GmbH)	k. A.	Multiples Myelom (Status: erloschen)

Es besteht derzeit keine gültige Zulassung in Deutschland.

Zytotoxizität

Punkt	Inhalt
Zytotoxizitätsklassifikation	Zielgerichtete epigenetische Therapie (HDAC-Inhibitor)
Myelosuppressionsrisiko	Bitte Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen der Fachinformation beachten
Emetogenität	Bitte Fachinformation beachten
Überwachungsparameter	Bitte Fachinformation beachten; üblich sind Blutbild, Leber- und Nierenfunktion, Elektrolyte
Handhabungsschutz	Handhabung gemäß den Vorschriften für zytotoxische Arzneimittel

Sicherheitsaspekte

Arzneimittelwechselwirkungen: In den Daten wurden insgesamt 527 mögliche Wechselwirkungen erfasst. Auswahl:

Schwerwiegend (Major): Acetylsalicylsäure, Clarithromycin, Levofloxacin, Dolasetron, Palonosetron, Eliglustat, Picosulfat, Polyethylenglykol (3350 mit Elektrolyten), Natriumsulfat
Moderat: Famotidin, Cimetidin, Loperamid, Aprepitant, Dexamethason, Bisacodyl, Naltrexon, Metoclopramid, Metreleptin, Miconazol
Gering (Minor): Metronidazol

Auffällig sind die Major-Wechselwirkungen mit mehreren QT-verlängernden Substanzen (u. a. Antiemetika, Makrolide, Fluorchinolone); dies sollte bei einer Anwendung geprüft werden. Warnhinweise und Gegenanzeigen aus der Fachinformation liegen nicht vor; bitte die Fachinformation konsultieren.

Fazit und nächste Schritte

Entscheidung: Hold

Begründung: Es gibt eine plausible epigenetische Begründung und mehrere Phase-1/2-Studien bei AML/MDS, aber keine aussagekräftige Phase-3-Evidenz (die einzige Phase-3-Studie wurde mit 52 Patienten abgebrochen). Zudem ist die Zulassung in Deutschland erloschen und die Sicherheitsdaten aus der Fachinformation fehlen, sodass eine Sicherheitsprüfung derzeit nicht abgeschlossen werden kann.

Für das weitere Vorgehen werden benötigt:

Warnhinweise und Gegenanzeigen aus der Fachinformation (Blockierende Datenlücke)
Detaillierte Wirkmechanismus-Daten (MOA) aus der Arzneimitteldatenbank
Auswertung der Wirksamkeitsergebnisse der abgeschlossenen Phase-1/2-Studien (insbesondere NCT00946647, NCT00880269)
Klärung der regulatorischen Lage in Deutschland, da die bisherige Zulassung erloschen ist
Prüfung der Wechselwirkungen, insbesondere QT-relevanter Kombinationspartner
Haftungsausschluss

Diese Inhalte dienen ausschließlich Forschungszwecken und stellen keine medizinische Beratung dar. Vor jeder klinischen Anwendung ist eine klinische Validierung erforderlich.